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第二种免疫治疗取得小细胞肺癌一线成功,患者死亡风险降低27%

 
发布日期:2019-11-08 19:44:05 浏览次数: 1327
核心提示:杜兰大学的研究团队就以此出发进行了探索,从而发现了乳腺癌细胞同类相食的一幕。癌细胞之间同类相食,其实也不是第一次被发现。同类相食不仅延长了衰老乳腺癌细胞的生存期,这些细胞的基因表型,也与患者化疗后残余

一个熟练的女人没有米饭是不能做饭的。在医学上,它可能会变成“一种很难被好医生治愈但不能被药物治愈的疾病”。尽管科学日新月异,但一些疾病,如难治性癌症的治疗和发展,已经停滞了几十年,医生们真的没有新的诀窍可使用。

因此,许多外行人认为这是一个“小步骤”,一种新的抗癌药物和新的疗法,只能延长病人几个月的生存时间。对熟悉内情的人来说,这是“一大步”。只有采取这样的“小步骤”,我们才能为以后战胜疾病铺平道路。

最近,在小细胞肺癌的战场上,有一条这样的好消息:pd-l1单克隆抗体durvalumab联合化疗与最初依托泊苷铂化疗相比,整体生存期(os)延长了3个月,死亡风险降低了27%,并取得了小细胞肺癌一线治疗的成功[1]!

杀手通常是少数人。

虽然肺癌基本上每天都被列在癌症的热门搜索名单上,临床治疗和基础科学研究的进展也在不断,但这些可喜的突破,尤其是免疫疗法,基本上都是“非小细胞肺癌”(nsclc)。

非小细胞肺癌的反义词是自然小细胞肺癌。小细胞肺癌在整个肺癌中的比例约为13-15%[2],这是少数。然而,这一少数人的致命性甚至比大多数人还要糟糕。因此,医学界似乎默许了“撤回热搜索”。

肺癌本身是一种非常致命的疾病,总体5年生存率约为18%的[3],但根据美国seer癌症数据库的统计,小细胞肺癌的5年生存率只有6%的[4],这低于胰腺癌这个“癌症之王”。

几年前,微博v大调“江宁婆婆”的父亲被诊断为小细胞肺癌。当然,粉丝们想尽一切办法做点什么,但是“江宁婆婆”无奈地说,估计要六个月。事实上,晚期小细胞肺癌患者的总存活时间一般不超过10个月[2]。

小细胞肺癌是如此致命,自然不会被轻视。2012年,美国国家卫生研究院(nih)特别向美国国会提议,将小细胞肺癌和胰腺癌列为重点科学研究的两种“难治性癌症”,[5]。

总是有因果关系的。小细胞肺癌,为什么这么难治疗?

很难找到、预防和治疗。

为了抗癌,早期发现和治疗自然是最理想的状态,但是用这种方法治疗小细胞肺癌就像用拳头打棉花一样——尝试是没有用的。就危险因素而言,几乎所有小细胞肺癌患者都有吸烟史[6],但可以想象与一个重度吸烟者戒烟有多困难。

即使进行癌症筛查,小细胞肺癌患者也不会受益太多。至少依靠现有的低剂量ct扫描是无用的[7]。这与小细胞肺癌的低发病率有关,但主要原因是小细胞肺癌的恶性程度太高,太容易转移。

与非小细胞肺癌相比,小细胞肺癌不仅生长更快,而且远处转移也更快。当“小细胞肺癌”的概念在20世纪60年代首次提出时,几乎所有被科学家诊断的病人都已经转移到远处。即使在今天,70%的患者在诊断时已经转移了[8]。

这种病程特点将自然决定小细胞肺癌的不同治疗模式。如果早期诊断出非小细胞肺癌,通常可以通过基于外科手术的多学科综合治疗进行治疗。然而,在小细胞肺癌中,只有不到5%的有限阶段患者真正符合手术条件[6]。

手术很少使用,所以化疗和放疗是治疗小细胞肺癌的主要方法。虽然教科书中写道“小细胞肺癌对化疗敏感,且具有快速的初始效应”,但癌细胞自身的强烈耐药性和几乎100%的复发率仍会让化疗先赢后输[9]。

用一个比喻来说,化疗只能毫无准备地攻击小细胞肺癌,先突袭,等到小细胞肺癌反应过来,化疗即使再叫放疗,也只能挨打。既然传统治疗不可行,那么在精确医学时代,靶向和免疫疗法又如何呢?

“排队发送邮件头”

肺癌一直是靶向治疗的一个热点领域,但是为了使靶向治疗准确地发挥作用,必须有一个要击中的目标。

在非小细胞肺癌中,有一个“黄金突变”环节。靶向药物已发展到第三代表皮生长因子受体,但在小细胞肺癌中几乎找不到类似的好靶点。

除了理论疗效基础之外,还缺乏parp抑制剂进行临床试验来检验疗效。小细胞肺癌的靶向治疗可以说是一条不可逾越的道路,[10】。如果我们走另一条路,第一选择自然是流行的炸鸡免疫疗法。

小细胞肺癌的快速生长速度意味着dna突变的可能性很高,为侵袭性免疫疗法提供了大量新抗原([2,9】)。此外,小细胞肺癌本身与免疫系统密切相关,常见的副肿瘤综合征症状是免疫系统受癌症影响的结果。

然而,在抗癌战场上,理论和实践之间存在着无数的差距。进入临床试验阶段后,两种主要pd-1抑制剂ctla-4单克隆抗体ipilimumab和nivolumab和pembrolizumab均进入头部和血流。

迄今为止,这三种药物治疗小细胞肺癌的唯一适应症是将nivolumab和ipilimumab联合用于三线治疗。能够使用这三种药物的患者数量非常少。至于二线治疗和一线治疗的临床试验,全军覆没了[11]...

然而,不仅有三种免疫检查点抑制剂。如果东方不亮,也许西方会亮?

新希望,新旅程

2018年,pd-l1抑制剂阿替唑单抗与现有的联合化疗方案联合使用,首次成为[12号小细胞肺癌的一线治疗药物,这也是20年来美国食品和药物管理局批准的第一个新疗法。也许pd-l1抑制剂在其他癌症物种中落后一行,但这一次他们已经成功领先。

然而,这次收到初步好消息的durvalumab也是pd-l1抑制剂。里海试验被称为里海试验,规模更大,涉及近800名患者。测试中的治疗组也不同。除了单独的durvualmab化疗和化疗外,还有durvualmab ctla-4抑制剂化疗组,[13]。

总生存期延长是durvalumab化疗组的结果。与最常用的依托泊苷铂类药物(顺铂/卡铂)联合化疗相比,在此基础上的durvalumab可将患者生存期从10.3个月延长至13个月,患者死亡风险相对降低27%。

从存活率图表中还可以看出,durvalumab添加标准化疗显著提高了患者12个月和18个月的存活率,这充分证明了免疫疗法与化疗相比的“持续益处”。

其他疗效终点指标也证明了durvalumab的治疗价值:

在无疾病进展生存期(pfs)中,durvalumab降低了22%的疾病进展和死亡风险,12个月时的pfs率仍为17.5%,而化疗组仅为4.7%

从客观缓解率来看,durvalumab化疗组67.9%优于单纯化疗组57.6%,持续效益明显。12个月时仍处于缓解状态的患者几乎是化疗组的4倍(22.7%对6.3%)。

Durvalumab治疗益处在所有患者亚组中都是一致的,如吸烟/不吸烟、65岁以上/65岁以下、有/无脑转移等。

然而,从治疗安全性的角度来看,不良事件(AE)的发生率、3-4级严重不良事件的发生率、治疗不良事件引起的停药以及其他指标基本上不受durvalumab添加的影响。免疫联合化疗方案的安全性与现有化疗方案基本一致。

尽管在durvalumab ctla-4抑制剂化疗组的数据成熟之前,里海试验无法完全完成,但durvalumab的性能得到了参加wclc会议的试验研究人员和专家的高度评价,他们相信这将成为[7]小细胞肺癌一线治疗的新标准。

此外,durvalumab化疗方案不仅在生存率数据上取得了微小的胜利,而且在临床应用上也明显更容易。毕竟,irae对病人和他们的家人来说仍然很可怕,它也增加了医生在临床治疗中的难度。这些疗效和安全性的差异可能与这两项试验的设计有关。

例如,在里海试验中,durvalumab化疗组的患者接受最多4个周期的化疗,而简单化疗组的患者接受最多6个周期的化疗,impower133试验的患者仅接受4个周期的化疗,无论他们是免疫化疗组还是化疗组。

至于化疗药物的选择,里海集团允许使用顺铂和卡铂联合依托泊苷,而impower133试验只接受卡铂方案。从这两个方面来看,里海试验的设计更接近实际的临床情况。

总而言之,durvalumab的成功将引领临床指南和实践的一波变革,就像太平洋海啸在治疗三期肺癌方面的转变一样。肺癌免疫疗法将在新的战场上令人惊喜,所以让我们继续期待它。

参考:

1.http://www . AstraZeneca . com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-improves-total-survival-at-interim-analysis-in-phase-iii-里海-trial-in-first-line-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-27062019 . html

2.谢宝丽,陆炳虎,莱尔德,等。解开小细胞肺癌的生物学:对治疗的影响[。《自然评论临床肿瘤学》, 2017,14(9): 549。

3.《癌症统计》,2016年,[。ca:临床医生癌症杂志,2016,66(1): 7-30。

4.https://www . cancer . org/cancer/small-cell-lung-cancer/detection-diagnostic-staging/survival-rates . html

5.致命癌症的攻击计划[。癌症发现,2014,4(9): 980。

6.李玉明,杜如雪,波普特,等.小细胞肺癌:esmo诊断、治疗和随访临床实践指南[.肿瘤学年鉴,2013,24(suppl_6): vi99-vi105。

7.引用该论文李建华,李建华,李建华,等。在[吸烟者健康中心的两个肺癌计算机断层扫描项目中诊断的小细胞肺癌患者的特征和预后。胸部肿瘤学杂志,2011,6(4): 818-822。

8.葛立泽,李特梅,米勒,等。有限疾病小细胞肺癌的治疗:多学科团队[。欧洲呼吸杂志,2017,50(2): 1700422。

9.小细胞肺癌:我们知道什么,我们需要知道什么以及前进的道路[。《自然评论癌症》, 2017,17(12): 725。

10.齐藤明,白石k,后藤a,等。小细胞肺癌靶向治疗和免疫治疗的进展。[。日本临床肿瘤学杂志,2018,48(7): 603-608。

11.小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂:部分实现的潜在[。治疗进展,2019: 1-7。

12.洪磊,曼斯菲尔德,szczsna,等。一线阿替唑单抗加化疗治疗大面积小细胞肺癌[。新英格兰医学杂志,2018,379(23): 2220-2229。

13.paz-ares l,jiang h,huang y,et al. p2 .凯斯宾:ed-SCLC[第3期一线化疗与单纯化疗的对比研究。胸部肿瘤学杂志,2017,12(11): s2398。

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